Mikrobiotos reikšmė sergant atopiniu dermatitu

Pastaruoju metu, kalbant apie vaikų atopinį dermatitą (AD), vis dažniau minimas mikrobiotos terminas. Tikimasi, jog išsamūs mikrobiotos tyrimai galės bent iš dalies atsakyti į klausimą, kodėl vieni vaikai serga šia liga, o kiti – ne ir kas turi įtakos, kad atopinio dermatito eiga skiriasi tarp vaikų. Todėl šiame straipsnyje noriu trumpai apžvelgti, kas tai yra mikrobiota ir ką iki šiol žinome apie jos poveikį AD atsiradimui bei ligos eigai. 

Žmogaus kūną kolonizuoja daugybė bakterijų, virusų, vienaląsčių organizmų. Mikroorganizmų visuma, egzistuojanti kartu su šeimininku, ir yra vadinama mikrobiota. Skaičiuojama, kad ant įvairių kūno paviršių yra ~1014 bakterijų ląstelių, t. y. beveik 10 kartų daugiau nei žmogaus. Mikrobiota kolonizuoja praktiškai visus žmogaus paviršius – odą, kvėpavimo takus, šlapimo ir lytinę sistemą, o didžiausias bakterijų kiekis randamas virškinamajame trakte – storajame žarnyne yra ~70 proc. visų žmogaus bakterijų. Žarnyno mikrobiota vaikui augant tampa vis įvairesnė. Ypač svarbūs yra pirmieji 5 gyvenimo metai, kuomet kiekvienas vaikas formuoja unikalų savo žarnyno ir visos mikrobiotos bakterijų rinkinį [1]. Ką tik gimęs naujagimis yra sąlyginai sterilus ir jau pirmosiomis dienomis pradeda rinktis savo mikrobiotą paimdamas bakterijas gautas iš mamos gimdymo metu, su mamos pienu, nuo mamos odos bei aplinkos. Pirmosios gyvenimo dienos labai svarbios tinkamam mikrobiotos formavimuisi ir bet kokie trukdžiai, tokie kaip gimimas Cezario pjūvio operacijos metu, antibiotikai pirmosiomis gyvenimo dienomis gali lemti netinkamą arba kitokios sudėties mikrobiotos formavimąsi.

Išsiaiškinus, koks didelis kiekis bakterijų gyvena mūsų organizme ir kad jos yra neatskiriama kūno dalis, mikrobiota imta vadinti atskiru organu, kuris atlieka be galo daug funkcijų. Svarbūs yra ne tik patys mikroorganizmai, bet ir jų išskiriamos medžiagos, vadinamos postbiotikais. Svarbiausia mikrobiotos reikšmė – mūsų imuninės sistemos „mokymas“ ir subalansavimas. Ji turi įtakos ląstelinio imuniteto veiklai, žarnyno gleivinės vystymuisi bei funkcionavimui [2]. T.y. ji atsakinga, kad imuninė sistema nereaguotų per daug audringai ar pernelyg vangiai. Be abejo, mikrobiota svarbi ir apsaugant mus nuo infekcinių ligų – kai mūsų organizme mikrobiotos sudėtis puiki, nebėra vietos kitiems, ligas sukeliantiems, mikroorganizmams. Žarnyno mikrobiota dalyvauja reguliuojant įvairius fiziologinius procesus, tokius kaip žarnyno endokrininė funkcija, ląstelių dauginimasis, įvairių junginių biosintezė ir toksinų pašalinimas [1]. Virškinamajame trakte gyvenančios bakterijos apsaugo žarnyno sieneles nuo kenksmingų aplinkos veiksnių, patekusių su maistu, bei padeda virškinti maistą. Mikrobiota ir jos išskiriamos medžiagos reguliuoja visą mūsų organizmą, ypač stebimas ryšys tarp žarnyno mikrobiotos ir odos, kvėpavimo takų bei centrinės nervų sistemos. Todėl bet koks mikrobiotos sudėties ar veiklos sutrikimas gali turėti įtakos visam mūsų organizmui. 

Pirmaisiais gyvenimo metais mikrobiota yra palyginti trapi. Įvairūs aplinkos veiksniai, tokie kaip stresas, mityba ir naudojami medikamentai, turi įtakos mikrobų sudėčiai ir įvairovei [3]. Tai, kad bakterijų randama ir motinos piene įrodo jų naudą kūdikio mikrobiotos ir visos imuninės sistemos formavimuisi. Vartojami antibiotikai, maisto produktai su maisto priedais, ypač konservantais, tam tikri medikamentai, ypač antibiotikai turi įtakos vaiko mikrobiotai. Vieni veiksniai turi trumpalaikį poveikį mikrobiotai, kiti – ilgalaikį. Todėl atsiradę žarnyno mikrobiotos sudėties pakitimai, išsivysčiusi vadinama disbiozė ankstyvojoje vaikystėje gali tapti rizikos veiksniu daugelio su gyvenimo būdu susijusių ir imuninės sistemos sukeltų ligų, tokių kaip bronchų astma, medžiagų apykaitos ligos, uždegiminė žarnyno liga ir kitų ligų, išsivystymui [4,5]. Teigiama, kad sutrikęs mikrobiotos formavimasis kūdikystėje ir ankstyvoje vaikystėje gali lemti individo polinkį ir į AD [6].

Atopinis dermatitas (AD) yra viena iš dažniausių lėtinių uždegiminių odos ligų, paplitusi visame pasaulyje ir pasireiškia apie 20 % vaikų ir 2–5 % suaugusių [7]. Pastaraisiais metais daugėja įrodymų, kad žarnyno mikrobiota yra susijusi su AD išsivystymu ir eiga. Kadangi AD pasireiškia odoje, ligos patogenezėje svarbi yra ne tik žarnyno, bet ir odos mikrobiota. Tinkamai subalansuota odos mikrobiota palaiko epidermio barjero funkciją, imuninę homeostazę ir neleidžia daugintis patogeninėms bakterijoms [8]. 

Išsiaiškinus kokia svarbi mums mikrobiota ir kokią įtaką organizmui daro pakitusi jos sudėtis, pamažu pakito ir AD kaip ligos, suvokimas, atsižvelgiant ir į mikrobiotos vaidmenį odoje. Tad AD apibūdinamas jau kaip lėtinė uždegiminė odos liga, kuriai būdingas epidermio barjero funkcijos sutrikimas, odos uždegimas ir odos mikrobiotos disbiozė [9]. Pagal higienos hipotezę teigiama, kad padidėjusį AD paplitimą, ypač miestuose, lemia pernelyg didelė higiena, kuomet aplinkoje itin sumažėja mikroorganizmų ir tampa sunku suformuoti tinkamą mikrobiotą, į kurios sudėtį įeitų daug ir įvairių bakterijų. Sumažėjus aplinkoje mikrobų kiekiams, žmogaus imuninė sistema nebėra stimuliuojama gausios ir įvairios mikrobiotos, o tai gali lemti sutrikusį imuninės sistemos atsaką [10]. 

Disbakteriozė (disbiozė) – tai normalios žarnyno mikrofloros sudėties bei savybių pasikeitimas. Būdingiausias žarnyno disbiozės simptomas – tuštinimosi sutrikimas. Ligonis dažnai viduriuoja, kartais užkietėja viduriai, jam pučia pilvą, jis yra skausmingas, juntamas nemalonus skonis burnoje, gali būti elgsenos pokyčių: bloga nuotaika, irzlumas, apatija. Disbiozė gali susidaryti ne tik žarnyne, bet ir ant odos, makštyje (makšties kandidozė), burnoje (burnos kandidozė, blogas burnos kvapas), nosyje (lėtinė sloga), prienosiniuose sinusuose (lėtinis sinusitas) ar ausyse (otitas). Minint konkrečias bakterijas, disbiozė gali būti apibrėžiama kaip mikrobų įvairovės sumažėjimas ir naudingų bakterijų, tokių kaip Bacteroides padermės ir postbiotiką butiratą gaminančių bakterijų, pvz., Firmicutes, praradimas ir patobiontų (simbiotinių bakterijų, kurios tam tikromis sąlygomis tampa patogeninėmis), įskaitant proteobakterijas, padidėjimas, tame tarpe gramneigiamų Escherichia coli.

Sergančių AD Clostridia, Clostridium difficile, Escherichia coli ir Staphylococcus aureus (S. aureus) dalis žarnyno mikrobiotoje yra didesnė nei sveikų kontrolinių asmenų, o Bifidobacteria, Bacteroidetes ir Bacteroides yra sumažėjusi [11, 12]. Svarbių bakterijų, tokių kaip Coprococcus eutactus, padaugėja kūdikiams, sergantiems lengvesne AD arba sveikiems kūdikiams, nei tiems, kuriems yra sunkus AD. O šių bakterijų išskiriamos trumposios grandinės riebalų rūgštys, įskaitant butiratą, propionatą ir acetatą, turi priešuždegiminį ir imuninę sistemą reguliuojantį poveikį [13]. 

Esant odos mikrobiotos pusiausvyros pakitimams, sumažėjus „gerųjų bakterijų“ skaičiui, žymiai padidėja S. aureus odos kolonizacijos rizika [14]. Nustatyta, kad S. aureus vyravimas AD pažeidimuose yra tiesiogiai susijęs su ligos sunkumu [15] ir, atrodo, yra tiesiogiai atsakingas už prakaito latakų užsikimšimą, odos uždegimą ir niežulį [16]. 

Taigi, žinant, kad mikrobiotos disbalansas gali turėti didelės įtakos ne tik AD, bet ir kitų autoimuninių ligų išsivystyme, disbiozės sąlygoti simptomai, kurie patiems mažiausiems dažniausiai reiškiasi pilvo diegliais, pūtimu, rūgščiomis išmatomis ir tarpvietės uždegimu, nebeturėtų būti traktuojami kaip praeinanti būklė, kurią reikia tiesiog „išaugti“. Sergančiųjų AD vaikų mamos dažnai pabrėžia, kad be odos simptomų, tokiems vaikams dažnai pasireiškia ir virškinimo trakto veiklos sutrikimas. Iki šiol šie sutrikimai dažniausiai siejami su maistu ir to pasekoje vaikams skiriama itin griežta dieta. Tačiau be mitybos korekcijos, reikėtų įvertinti ir mikrobiotos disbalansą – t.y. esančią disbiozę. Nes esant disbiozės simptomams žarnyne, akivaizdu, kad bus mikrobiotos pakitimai ir odoje, o tai sąlygos sunkesnę AD eigą. Tai pagrindžia atlikti tyrimai, kurių metu nustatyta, kad sąlyginai patogeninės bakterijos, esant disbiozei, pradeda gaminti metabolitus, kurie gali sąlygoti ir skatinti uždegimą [17]. 

Tad akivaizdu, jog mums visiems kyla klausimas - ar galime koreguodami disbiozę palengvinti AD simptomus, o gal ir užkirsti kelią ligai? Šiuo klausimu atliekama daug tyrimų, tačiau jų rezultatai labai skirtingi. Tai paaiškinama tuo, kad gyvenančių skirtingose žemės vietose, valgant skirtingą maistą, vaikų mikrobiota labai skiriasi. Tačiau vis tiktai tikimasi, kad ateityje viena iš veiksmingų AD gydymo galimybių galėtų būti disbiozės korekcijos tikslu vartojami probiotikai. Pavyzdžiui naujausi atlikti tyrimai parodė, kad žmogaus organizmui palankios stafilokokų padermės, išskyrus S. aureus, gali užslopinti AD vystymąsi kūdikiams, reguliuodami odos imunitetą [18]. Taigi galimybė modifikuoti odos mikrobiotą vietiškai naudojant pasirinktas odos bakterijas – probiotikus galėtų būti taikomas kaip galimas AD gydymas. Tikimasi, kad tolimesnis sudėtingų odoje gyvenančių mikrobų rūšių sąveikos supratimas leis užkirsti kelią AD išsivystymui ir bus sukurtos priemonės AD gydymui, kurios koreguotų mikrobiotos sudėtį. O kol bus surinktas pakankamas kiekis įrodymų mūsų pareiga stengtis nepažeisti mikrobiotos – vengti kenksmingų veiksnių, valgyti sveikus, subalansuotus ir ekologiškus maisto produktus bei leisti vaikui natūraliai suformuoti savo mikrobiotą vengiant stiprių dezinfekuojančių medžiagų bei cheminių detergentų aplinkoje.

1. Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl J Med 2016; 375: 2369–2379
2. Fulde M, Hornef MW. Maturation of the enteric mucosal innate immune system during the postnatal period. Immunol Rev 2014; 260: 21–34.
3. Gensollen T, Blumberg RS. Correlation between early-life regulation of the immune system by microbiota and allergy development. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139:1084–1091. PMID: 28390575.
4. Noval Rivas M, Crother TR, Arditi M. The microbiome in asthma. Curr Opin Pediatr 2016; 28: 764–771. 5. Richards EM, Pepine CJ, Raizada MK, Kim S. The gut, its microbiome, and hypertension. Curr Hypertens Rep 2017; 19: 36.
5. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin J Gastroenterol 2018; 11: 1–10.
6. Kim BJ, Lee SY, Kim HB, Lee E, Hong SJ. Environmental changes, microbiota, and allergic diseases. Allergy Asthma Immunol Res. 2014; 6:389–400. PMID: 25228995.
7. Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis. Lancet Lond Engl 2016; 387: 1109–1122.
8. Powers, C.E.; McShane, D.B.; Gilligan, P.H.; Burkhart, C.N.; Morrell, D.S. Microbiome and pediatric atopic dermatitis. J. Dermatol. 2015, 42, 1137–1142.
9. Weidinger, S.; Beck, L.A.; Bieber, T.; Kabashima, K.; Irvine, A.D. Atopic dermatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 1.
10. Lee JY, Seo JH, Kwon JW, Yu J, Kim BJ, Lee SY, et al. Exposure to gene-environment interactions before 1 year of age may favor the development of atopic dermatitis. Int Arch Allergy Immunol. 2012; 157:363–371. PMID: 22123373.
11. Penders J, Stobberingh EE, Thijs C, Adams H, Vink C, van Ree R, et al. Molecular fingerprinting of the intestinal microbiota of infants in whom atopic eczema was or was not developing. Clin Exp Allergy. 2006; 36:1602–1608. PMID: 17177684.
12. Lee E, Lee SY, Kang MJ, Kim K, Won S, Kim BJ, et al. Clostridia in the gut and onset of atopic dermatitis via eosinophilic inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 117:91–92.e1. PMID: 27179583.
13. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013; 341:569–573. PMID: 23828891.
14. Nakatsuji, T.; Chen, T.H.; Narala, S.; Chun, K.A.; Two, A.M.; Yun, T.; Shafiq, F.; Kotol, P.F.; Bouslimani, A.; Melnik, A.V.; et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaah4680.
15. Cho, S.H.; Strickland, I.; Boguniewicz, M.; Leung, D.Y. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staphylococcus aureus to atopic skin. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 269–274.
16. Allen, H.B.; Vaze, N.D.; Choi, C.; Hailu, T.; Tulbert, B.H.; Cusack, C.A.; Joshi, S.G. The presence and impact of biofilm-producing staphylococci in atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2014, 150, 260–265.
17. Zeng MY, Inohara N, Nuñez G. Mechanisms of inflammation-driven bacterial dysbiosis in the gut. Mucosal Immunol. 2017; 10:18–26. PMID: 27554295.
18. Kennedy, E.A.; Connolly, J.; Hourihane, J.O.; Fallon, P.G.; McLean, W.H.; Murray, D.; Jo, J.H.; Segre, J.A.; Kong, H.H.; Irvine, A.D. Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 166–172.